Son style maniériste, mélange d'ultra violence et de d'humour, est immédiatement reconnaissable avec son art du cadre serré sur les objets, des gros plans sur le visage ou sur les yeux, son art d'étirer les séquences, de la mise en tension de l'action. Sergio Leone fut à la fois est véritablement un artiste pop et un artiste d'avant-garde, un expérimentateur. On lui doit la magnifique la trilogie du dollar: Pour une poignée de dollars (1964), Et pour quelques dollars de plus (1965) et Le Bon et la brute et le truand (1966). Il signe aussi, en 1968, Il était une fois dans l'Ouest, son plus grand succès, avec l'inoubliable Bande originale de son complice Ennio Morricone. Il réalise en 1984 son chef d'oeuvre Il était une fois en Amérique : méditation proustienne sur le Temps et portait sublime de l'Amérique.