Dès 1955, il rédige des notes pour les Nouvelles de la NRF et pour les Lettres nouvelles.
De 1961 à 1978, il est documentaliste en neurophysiologie au CNRS, puis commence à écrire. Il publie son premier ouvrage, Les Choses, qui remporte très vite un énorme succès ainsi que le prix Renaudot en 1965.
Féru de contrainte, il écrit en 1969, La Disparition, un livre dénué de la voyelle « e », puis en 1972, Les Revenentes, où à l'inverse c'est la seule voyelle présente.
En 1970, il entre à l'Oulipo (Ouvroir de Littérature Potentielle). Ce groupe international d'auteurs et de mathématiciens a été fondé par François Le Lionnais et Raymond Queneau en 1961. Ils ont pour objectif d'ouvrir la voie vers de nouvelles formes de création en s'imposant des contraintes d'écriture et constituent donc un espace idéal d'expression pour George Pérec. En 1973, il fait des mots un territoire partagé puisqu'il publie hebdomadairement des séries de mots croisés dans le journal Le Point. En 1975, il publie W ou le Souvenir d'enfance, mais son œuvre la plus vaste reste La Vie mode d'emploi, pour laquelle il reçoit le prix Médicis en 1978. C'est l'aboutissement de huit années de travail, qu'il dédie à Raymond Queneau.
On lui doit également des monovocalismes (Ouvrages ne comprenant qu'une seule voyelle, sur le modèle de Les Revenentes) en a (What a man !) ou en o (Morton's ob) ainsi que plusieurs nouvelles contraintes d'écriture dans lesquelles il a innové avec brio.
Il décède le 3 mars 1982 à l'hôpital Charles–Foix à Ivry où il succombe à un cancer des bronches. Cette année parait le roman Le Condottiere dont il avait égaré le manuscrit pendant un déménagement et qui ne fut retrouvé que dix ans après sa mort.